对体外诊断试剂产品进行注册抽样并对相关资料进行核查，是产品上市前许可的一道重要关口，对保证注册检验样品的真实性，提升产品检验合格率及控制产品临床试验风险具有重要意义。那么，目前在体外诊断试剂注册抽样工作中，值得关注和思考的工作重点有哪些？笔者结合工作实践总结发现，主要有以下三个方面。
是否建立与产品相适应的质控体系文件
《医疗器械监督管理条例》规定“医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行”。《体外诊断试剂注册管理办法》规定“注册检验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求”。那么，在对注册检验样品进行抽样的时候，就要查看企业是否根据医疗器械生产质量管理规范的要求建立质量管理体系，核查产品生产过程质量管理体系的运行情况。
目前申请产品注册抽样涉及两类企业：一类是在已有体外诊断试剂产品的基础上新增体外诊断试剂产品；另一类是首次申请体外诊断试剂产品注册。前者除少数企业存在研发环节过程记录不详尽之外，在建立质量管理体系并有效运行方面无突出问题；后者目前存在的主要问题是企业质量管理意识不强，质量管理体系文件建立不完善，未在产品实现的全过程中贯彻风险管理的质量意识和责任意识。这种情况对首次进入体外诊断试剂产品生产领域的原化工用品生产企业或原体外诊断设备生产企业尤为突出。如笔者在对注册抽样现场对原材料采购、生产、检测、入库等记录情况及库存条件与产品要求的符合性等进行核查时发现，这些首次生产体外诊断试剂的企业虽然能主动收集主要原材料供应商的资质并建立购进记录，按原材料储存要求进行储存，但对原材料的检验缺乏必要的文件要求和检验记录；企业也能够配备与产品储存要求相适应的冷藏、冷冻设备，但设施运行状态监控、断电应急处置设备等设施不全或不足，不能满足产品储存的要求。
是否具有与产品相适应的生产环境
根据《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则》的要求，普通类化学试剂的生产在清洁环境中进行即可；阴性或阳性血清、质粒或血液制品等的处理，需要在不低于万级的洁净环境中进行，并与相邻区域保持相对负压；酶联免疫吸附
试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应试剂、金标试剂等产品从配液到内包装的一系列工序都应在不低于10万级的洁净环境中进行。这就要求被抽样企业要具备相应的硬件条件，即符合所生产产品要求的生产车间、生产设备等。因此，在体外诊断试剂注册抽样工作中，要重点关注企业硬件设施是否按照要求建立、产品质量管理体系是否建立健全；质量管理人员是否具备相应的专业技能和知识水平；是否按照法律法规和规章要求进行管理。笔者在工作中就发现，某企业申请对某“基因多态性检测试剂盒”产品进行抽样，但企业并不具备合格的10万级洁净厂房；某企业直接在研发室完成检验用样品的称量、配制、检验、分装等，显然，在这些情况下注册样品，不符合体外诊断试剂生产质量管理体系对生产环境的要求。
是否要对到效期的样品进行抽样
根据相关规定，现场抽样要抽取3个连续生产批次的产品，且每批的抽样量要超过产品全检量的20%。体外诊断试剂注册检验一般包括外观、装量、准确性、线性区间、重复性、批间差、稳定性等检验项目，其中产品“批间差”是通过3个不同批次的检测来计算，从而衡量企业生产过程的稳定性。“稳定性”是保证在效期内的产品性能符合标准要求，根据相关行业标准规定，“稳定性”的验证方法有两个：一是效期稳定性。根据企业规定的产品有效期，取到效期后的样品来检测线性区间、准确性等指标。二是热稳定性。根据企业声称的热稳定条件，取有效期内的样品来检测线性区间、准确性等指标。
那么，抽样人员是否要对到效期或过期产品进行抽样？笔者认为，这要看企业产品技术要求的规定。若企业技术要求规定用到效期或过期产品来检测稳定性指标，那就要抽取一个批次的到效期或过期产品，这样才能保证企业所提供的样品能够满足全项目检测的要求。同样，对过期批次产品的抽样审核也包括原材料采购、样品生产、检验、入库、保存等各环节。
综上分析，只有在抽样核查时把握好以上三点，才能确保注册检验样品的实现过程能够满足医疗器械质量管理规范的要求。 |
