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［作者：母其文 谢敬霞 文宗曜 翁雅琴］<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />
关于Alzheimer型痴呆(dementia of Alzheimer type, DAT)MRI海马结构体积与简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)的相关性及海马结构体积与痴呆分级量表(dementia rating scale,DRS)的相关性已有文献报道［1，2］，但轻型DAT海马结构体积与临床智能精神检查相关性笔者尚未见文献报道；DAT海马结构横向弛豫时间与其病情严重程度相关性亦有文献报道［3］，但轻型DAT海马结构横向弛豫时间与临床智能精神检查相关性及杏仁核MRI定量研究与临床智能精神检查相关性笔者未见文献报道。我们通过轻度DAT海马结构、杏仁核、侧脑室颞角MRI体积、横向弛豫时间测量，对照其MMSE、DRS、信息-记忆-集中试验(information-memory-concentration, IMC)得分探讨它们之间的相关性，旨在找出轻度DAT最相关的MRI定量变量与临床智能精神检查方法。
材料与方法
一、病人及健康自愿者
23例轻度DAT病人，最小年龄60岁，最大年龄75岁，平均67.2岁，均由北京医科大学精神卫生研究所老年精神医学研究室提供，轻度DAT病人的诊断依据中风与阿尔茨海默病临床诊断标准(The National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer Disease and Related Disorders Association, NINCDS-ADRDA)［4］，MMSE≥21，脑缺血测验得分＜4以除外血管性痴呆及混合性痴呆，临床痴呆分级(clinical dementia rating, CDR)0.5或1［5，6］；常规SE序列横轴位及矢状位T1WI、T2WI上无特殊发现。
二、MRI扫描与图像贮存
采用Siemens 1.5 T超导磁共振成像系统。(1)应用SE序列行横轴位、矢状位T1WI(TR、TE分别为500、15毫秒，层厚5mm，无间隔)，T2WI(TR、TE分别为3 000、90毫秒，层厚5mm，无间隔)。(2)垂直于海马长轴的斜冠状位扫描T1WI(TR、TE分别为500、15毫秒)，激励次数2次，采集次数4次，层厚2mm，无间隔连续扫描，扫描范围包括杏仁核前部及侧脑室后角，扫描时间随扫描个体层面不同而异，大约15分钟。(3)在垂直于海马长轴的斜冠状位上做二回波序列扫描(TR、TE分别为3000、90及3 000、160毫秒，层厚5mm)。扫描完毕，即将所有图像贮存于日本先锋光盘系统，供体积、横向弛豫时间测量所用。
三、海马结构、杏仁核、侧脑室颞角体积测量及标准化
手动控制台鼠标勾画出MRI斜冠状图像上海马结构、杏仁核、侧脑室颞角轮廓，测量出其体积，逐层测量完毕相加而得每个个体左侧、右侧海马结构、杏仁核、侧脑室颞角的体积，颅内总容积从矢状位上逐层求得，为准确起见，海马结构、杏仁核、侧脑室颞角轮廓勾画体积测量重复5次，取其平均值。为消除头颅大小对上述结构测量的影响，所有体积均进行标准化处理［7］，其方法是每例上述三种结构的体积分别除以颅内总容积再乘以1000，即分别得出标准化后的上述三种结构的体积。
四、海马结构、杏仁核横向弛豫时间测量
MRI斜冠状二回波图像上海马结构、杏仁核T2弛豫时间测量依据以下公式求得：T2=(TE2-TE1)/1n(S1/S2)［3］式中TE2、TE1分别代表二个不同回波时间，S1、S2分别代表二回波图像上相应海马结构、杏仁核的信号值，为准确起见，海马结构、杏仁核测量兴趣区为5个，取其平均值。
五、三种临床智能精神检查
23例DAT病人的MMSE［5］、DRS［8］、IMC［9］检查均由北京医科大学精神卫生研究所老年精神医学研究室完成。
六、统计学处理
使用美国SPSS统计软件包(Window 7.0版和SAS
6.02版)对轻度DAT病人的海马结构、杏仁核、侧脑室颞角体积与海马结构、杏仁核横向弛豫时间，以及海马结构、杏仁核横向弛豫时间与临床智能精神检查进行统计学相关性处理，包括数据正态分布检验、Pearson相关分析、逐步回归分析、复相关分析、偏相关分析等，线性回归图由Graphpad software (Prism 2.01)完成。
结 果
一、Pearson相关分析前提条件
轻度DAT病人的海马结构、杏仁核、侧脑室颞角体积与海马结构、杏仁核横向弛豫时间，其原始数据均呈正态分布(P＞0.05)，相应MMSE、DRS、IMC得分均呈正态分布(P＞0.05)，符合Pearson相关分析前提条件(Shapiro-Wilks法或K-S法)。
二、Pearson相关分析
1.海马结构、杏仁核、侧脑室颞角体积及海马结构、杏仁核横向弛豫时间分别与MMSE、DRS、IMC的相关性分析结果见表1，从相关系数和P值得知海马结构、杏仁核体积与MMSE均高度相关，与DRS中度相关，与IMC中度负相关，侧脑室颞角体积及海马结构、杏仁核横向弛豫时间与MMSE、DRS、IMC都无显著相关性。海马结构体积、杏仁核体积与MMSE、DRS、IMC的线性回归关系见图1～9。
表1 海马结构、杏仁核等MRI定量变量与MMSE、DRS、IMC等的相关性(Pearson相关)
相关对象r值P值
海马结构体积与MMSE0.897＜0.01
杏仁核体积与MMSE0.902＜0.01
侧脑室颞角体积与MMSE-0.013＞0.05
海马结构横向弛豫时间与MMSE0.176＞0.05
杏仁核横向弛豫时间与MMSE0.146＞0.05
海马结构体积与DRS0.732＜0.01
杏仁核体积与DRS0.733＜0.01
侧脑室颞角体积与DRS-0.116＞0.05
海马结构横向弛豫时间与DRS0.240＞0.05
杏仁核横向弛豫时间与DRS0.223＞0.05
海马结构体积与IMC-0.503＜0.05
杏仁核体积与IMC-0.531＜0.05
侧脑室颞角体积与IMC-0.092＞0.05
海马结构横向弛豫时间与IMC-0.490＞0.05
杏仁核横向弛豫时间与IMC-0.472＞0.05
海马结构体积与海马结构横向弛豫时间0.151＞0.05
杏仁核体积与杏仁核横向弛豫时间0.150＞0.05
MMSE与DRS0.588＜0.01
MMSE与IMC-0.599＜0.01
IMC与DRS-0.171＞0.05
注：MMSE为简易精神状态检查；DRS为痴呆分级量表；IMC为信息-记忆-集中试验
图1 海马结构体积与简易精神状态检查(MMSE)高度相关图2 杏仁核体积与MMSE高度相关图3 海马结构体积与痴呆分级量表(DRS)中度相关
图4 杏仁核体积与DRS中度相关图5 海马结构体积与信息-记忆-集中试验(IMC)中度负相关图6 杏仁核体积与IMC中度负相关
图7 DRS与MMSE中度相关图8 IMC与MMSE中度负相关图9 IMC与DRS无显著性相关
三、逐步回归分析(筛选有统计学意义的变量)
自变量海马结构体积、杏仁核体积、侧脑室颞角体积、海马结构横向弛豫时间、杏仁核横向弛豫时间以及年龄、受教育程度分别与因变量MMSE、DRS、IMC的逐步回归分析揭示出海马结构体积、杏仁核体积、年龄、受教育程度对MMSE、DRS、IMC影响是有统计学意义的(P＜0.05＝。
四、复相关分析
因变量MMSE、DRS、IMC分别与自变量海马结构体积、杏仁核体积以及年龄、受教育程度的复相关分析结果表明，海马结构体积、杏仁核体积以及年龄、受教育程度的组合因数对MMSE、DRS、IMC的影响度是显著的(r=0.833,p＜0.05＝。
五、偏相关分析
控制杏仁核体积以及年龄、受教育程度因数后，海马结构体积与MMSE高度相关(r=0.814,P＜0.01＝，与DRS中度相关(r=0.702, P＜0.01＝，与IMC低度负相关(r=-0.467,p＜0.05＝；控制海马结构体积以及年龄、受教育程度因数后，杏仁核体积与MMSE高度相关(r=0.827,P＜0.01＝，与DRS中度相关(r=0.694, p＜0.05＝，与IMC低度负相关(r=-0.472, P＜0.05＝。
讨 论
一、MMSE、DRS、IMC的相关性
痴呆的临床智能精神检查是痴呆临床评价的重要组成部分，检查方法很多，目前应用较多的是MMSE、IMC、DRS，认为MMSE、IMC是筛选认知功能缺损人群简便有效的方法［10］，而DRS测定范围更广，不易达到最低点，因而对严重的痴呆病人更有效［2，10］。文献报道，IMC的得分与DAT病人尸检时老年斑数量和大脑中胆碱乙酰转移酶水平高度相关［11］；大量文献报道［12，13］，IMC与MMSE重复试验的可靠性极佳，而且彼此高度相关［12］。我们的研究结果支持这个观点，即MMSE与IMC中度相关，相关程度略低，可能与我们的研究对象均为轻度DAT病人有关；同样，我们发现MMSE与DRS中度相关，而DRS与IMC不存在显著性相关，支持Fama等［2，14］的观点，因为DRS测定项目更多，不易达到“地板效应”，更适合中重度DAT病人，因此，对轻度DAT病人，MMSE是上述三种方法彼此相关最好的一种方法，提示为临床筛选轻度DAT病人的首选方法。
二、海马结构、杏仁核体积分别与海马结构、杏仁核横向弛豫时间的相关性及海马结构、杏仁核横向弛豫时间分别与MMSE、DRS、IMC的相关性
我们的研究发现，海马结构、杏仁核、侧脑室颞角体积与海马结构、杏仁核横向弛豫时间无显著相关性，与Pitkanen等［15］研究结果相符，虽然我们的病例均为轻度DAT；我们还发现海马结构、杏仁核横向弛豫时间与MMSE、DRS、IMC都无显著的相关性，其原因尚不明了。文献指出，关于DAT横向弛豫时间延长的组织分子学基础知之甚少［15］，很可能目前的病理学尚不能解释放射学发现与海马结构体积萎缩的关系。近年来的病理研究［16，17］对DAT目前公认衰老加速理论提出挑战，认为DAT与正常衰老的海马结构细胞丧失方式不同，因此DAT横向弛豫时间延长的生物学基础有待于进一步研究。
三、海马结构、杏仁核、侧脑室颞角体积与MMSE、DRS、IMC的相关性
已有文献报道，DAT海马结构体积萎缩与记忆认知功能障碍等临床智能精神检查显著相关［1］，我们的研究结果扩展了这个结论，即轻度DAT病人无论海马结构体积，还是杏仁核体积都与MMSE、DRS、IMC显著相关，而且它们都与MMSE高度相关，其原因可能与DAT的病理改变有关。目前公认的DAT确诊为神经病理学的三大特征，即老年斑、神经纤维缠结、细胞丧失［18］，而神经纤维缠结与DAT的病理分期［19］、临床严重程度相关［20，21］；在DAT早期病理阶段，神经纤维缠结首先出现在内颞叶，甚至特异性出现在内嗅皮层、海马结构(CA1、下托)［20，21］，稍后，杏仁核受累［17］，随病情的发展，这些病理变化分布更加广泛，导致愈来愈重的记忆、认知功能障碍；晚期，这些病理变化可见于所有皮层区域，但内嗅皮层、海马结构、杏仁核这些区域更为严重，上述病理过程均伴有严重的细胞丧失，组织器官体积萎缩［19-21］，这可以很好地解释海马结构、杏仁核体积与临床智能精神检查的相关性，尤其是与MMSE的高度相关性。因此，轻度DAT病人中，海马结构、杏仁核体积是上述MRI变量中与临床联系最密切的指标。
本研究为国家自然科学基金资助项目子课题(基金号：39770203、39640004)
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