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病史简介
患者男性，25岁，因“持续性腰背酸痛3年”入院。患者3年前活动拉伤后有双髋关节痛，2～3个月后出现腰背痛，伴夜间痛、晨僵，无发热、腹泻、尿频、尿急、尿痛，无结膜炎。
患者2年前于本院就诊，查人类白细胞抗原（HLA）-B27（＋），血沉（ESR） 34 mm/1h，C反应蛋白（CRP）28 mg/L；骶髂关节CT示双侧骶髂关节模糊，右髂骨面见虫蚀样改变，左侧狭窄（图1）。当时诊断为“强直性脊柱炎（AS）”，予以甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺胺吡啶（SASP）、非类固醇类抗炎药（NSAID）治疗，无明显缓解（期间曾更换多种NSAID，均疗效不佳）。1年前开始应用依那西普（25 mg biw），足量连续应用6周无效后停用。之后以沙利度胺、SASP、双氯芬酸维持，症状仍持续不缓解。患者渐出现驼背、双髋痛伴行走困难，长久站立及行走后疼痛加剧，身高降低，为求诊治再次入院。
诊疗分析
患者为青年男性，以腰背痛起病，CT提示骶髂关节炎Ⅱ-Ⅲ级改变，伴ESR、CRP升高，HLA-B27（＋），再入院前有驼背、双髋关节受累。上述表现均指向AS诊断。但患者对相应治疗反应极差，包括各种NSAID及生物制剂均对患者无效，该现象在AS患者中少见，并且髋部疼痛出现活动后加重的表现与典型AS不符。
入院后查体：双侧“4”字试验（＋），枕墙距明显增大，胸廓畸形，胸骨柄前凸，脊柱后凸，棘突压痛。ESR、CRP正常。磁共振成像（MRI）示：双侧骶髂关节及髋关节水肿，骶髂关节面毛糙。CT示：双侧骶髂关节间隙狭窄，骶骨骨质结构疏松，骨密度减低（图2）。X线片示：颈、胸及腰椎骨密度降低、骨皮质模糊，胸椎椎体形态变方。
X线片及CT均提示严重骨质疏松，CT见骶骨面骨皮质边界消失，骨窗中骶骨面CT显影几乎与内脏软组织混淆，在AS中极少见。AS本身可伴骨质疏松，但多为骨质疏松与骨质增生同时存在，极少单纯表现为骨质疏松。本例有驼背，但X线片上未见骨桥形成，反而提示脊椎骨明显骨质疏松。上述检查提示，此例并非单纯炎症性关节病变，存在重度骨质疏松。
低磷血症导致骨质疏松，筛查相关病因
骨密度：腰椎T值 －4.9，髋部T值 －2.9。重度骨质疏松诊断成立。进一步筛查骨质疏松原因：血磷0.55 mmol/L，血清碱性磷酸酶（AKP） 435 U/L，血钙、甲状旁腺素（PTH）、降钙素、睾酮、血皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平正常，甲状腺功能正常。颅骨X线平片提示颅骨骨质疏松。
相关检查提示该例患者血磷水平降低。骨盐主要成分为磷酸钙，所以血磷水平降低能显著影响骨矿化，进而导致软骨病。但正常饮食中富含磷，一般不需补充。
低磷血症的病因有禁食，久服氢氧化铝、氢氧化镁或碳酸铝等磷结合剂，糖酵解及碱中毒，甲状腺功能亢进，维生素D缺乏，某些肾小管疾病（如范可尼综合征），酗酒及低血磷性抗维生素D佝偻病等。
追问该患者，饮食正常，长期服用NSAID，很少应用氢氧化铝等，甲状腺功能正常，日照时间充足，故需筛查的导致低磷血症原因有范可尼综合征和低血磷性抗维生素D佝偻病。
进一步检查：24小时尿钙2.728 mmol，24小时尿磷13.8 mmol，尿pH 6.5，尿蛋白（－），尿糖300 mg/dl，尿比重1.015；血pH 7.35，钾 3.6 mmol/L，钠140 mmol/L，氯103 mmol/L，标准碳酸氢根 24.8 mmol/L。
口服葡萄糖耐量试验：空腹血糖5.23 mmol/L, 餐后0.5小时9.22 mmol/L，餐后1小时8.3 mmol/L，餐后2小时7.82 mmol/L，餐后3小时5.11mmol/L。
尿氨基酸分析提示尿谷氨酸、胱氨酸、缬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、组氨酸水平升高。正电子发射断层成像-CT（PET-CT）检查（－），除外肿瘤继发范可尼综合征。
范可尼综合征实验室检查特征为：① 血钙、磷、钾、尿酸、二氧化碳结合力降低，血氯升高，AKP升高；② 尿呈碱性，比重低，尿蛋白、尿糖阳性，尿钙、钾、磷、尿酸增高，呈肾性全氨基酸尿。
该例患者尿钙排出正常，无尿磷增加，餐后血糖及尿糖均轻度升高，肾糖阈下降依据不足，血、尿pH值及血电解质正常，不提示存在肾小管酸中毒，没有全氨基酸尿，故可除外范可尼综合征。
低血磷性抗维生素D佝偻病诊断成立，治疗有效
抗维生素D佝偻病为肾小管遗传缺陷性疾病，分为低血磷性和低血钙性。低血磷性抗维生素D佝偻病较多见，又称家族性低磷血症，病因为X染色体上PHEX基因突变，为性联显性遗传。女性患者多但症状轻，多数只有血磷低下而无明显佝偻病骨骼变化，男性发病少但症状重。偶见常染色体隐性遗传，亦有部分散发。
低血磷性抗维生素D佝偻病患者肾小管回吸收磷减少，肠道吸收钙、磷不良，血磷降低，一般为0.65～0.97 mmol/L，钙磷乘积小于30，骨质不易钙化。临床特点为：X线片见骨骼呈轻重不等的佝偻病变化，常见于股骨和胫骨；实验室检查以低血磷为主，血钙可正常或偏低；尿常规及肾功能正常，尿中无氨基酸。
追问患者家族史，无其他阳性症状患者，未对其母行相关筛查。但考虑症状及相关检查，低血磷性抗维生素D佝偻病诊断成立。此例发病晚，故其生长未受明显影响。
予以中性磷酸盐＋活性维生素D 3口服，前者应用方法为磷酸二氢钠18 g与磷酸氢二钠145 g，以水稀释至1000 ml，每次口服15～20 ml，每日5次。
患者疼痛渐缓解，2个月后疼痛基本消失。随访2年，患者可正常行走，身高略恢复，复查：骨密度较前改善（腰椎T值 -3.4，髋部T值 -2.1），CT示双侧骶髂关节间隙无明显狭窄，骶骨面清晰（图3）。
总结
低血磷性抗维生素D佝偻病罕见，发病率约4例/10万人。该例初期与AS极难鉴别，甚至伴ESR、CRP等炎症指标非特异性升高，MRI等也提示关节炎症，以致初期治疗针对AS。至起病后2年才出现显著影像学变化使诊断明确。
该病例提示，对治疗效果不佳的AS患者，需行更广泛鉴别诊断，善于发现提示其他疾病的蛛丝马迹。回顾患者第1次入院AKP已达正常值的2.5倍，提示骨代谢异常。但该病发病率极低，典型表现起病后2年才出现，给诊断带来难度。
点评
该病例初期表现极具迷惑性，极易误诊为AS。起病2年后患者出现严重骨质疏松，临床医师没有简单地将其归因于AS，而是进行了细致的鉴别诊断，最终发现低血磷性抗维生素D佝偻病这一罕见病，并找到合适的治疗方法，明显改善了预后。目前，诊断手段的增加使许多早期AS也可被及时诊断，但不可避免的，这些患者中有被误诊为AS者，因此有两点特别提醒大家注意：① 对诊断为AS但治疗效果不好者，应加强鉴别诊断；② 对于疑似AS但炎症指标不高者，应特别提高警惕，多加鉴别。仔细倾听患者描述，从典型症状中发现不寻常处，并加以深究，必有收获。（鲍春德）
文章来自：上海交通大学医学院附属仁济医院
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