近日，日本福冈大学医学院的 Shibata 博士在 AJCR 上发表了一篇依那西普治疗类风湿关节炎的病例，现介绍如下。
女，58 岁， 49 岁时确诊为类风湿关节炎，糖尿病和高血压病史，2005 年开始甲氨蝶呤治疗，现在用量为 8 mg/ 周，但是类风湿关节炎的症状还是没有控制住。2006 年 3 月开始依那西普（ETN）的治疗，用药前的常规检查除糖化血红蛋白为 6.9% 外其余均正常。胸片和心电图未见明显异常。病人否认结核病史及结核接触史，但是结核菌素皮肤试验为弱阳性。
用药前 1 个月进行异烟肼预防性治疗 9 个月。当使用依那西普后，类风湿关节炎的症状逐渐得到控制。强的松用量逐渐减少，6 个月后停药。ETN 的初始用量为 25 mg/ 周，27 周后增加的 50 mg/ 周。增加 ETN 药量 1 个月后，病人注射 ETN 后感觉全身不适，第二天消失。29 周后，剂量减少到 25 mg/ 周。
ETN 使用 32 周后，病人感觉尿频、尿不尽，暂停使用 ETN。当地的泌尿科大夫诊断为膀胱炎，并开了一些抗生素。用药后，症状未得到改善。
Fukuoka 大学附属医院泌尿科发现其尿检为无菌性脓尿，于是开始对尿液进行细胞学检查和抗酸杆菌培养。结果高度怀疑结核感染，于是开始异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平的联合抗结核治疗。随后的 PCR 结果也显示尿液结核杆菌阳性。
胸部 X 片和 CT 均显示肺部无明显异常，痰抗酸杆菌培养也是阴性，因此排除肺结核。腹部 CT 显示左侧肾盂扩张，肾实质受压变薄，延迟期对比剂排泄减少，左侧输尿管壁增厚，肾盂输尿管移行处变窄，膀胱壁增厚且强化（图 A、B）。基于这些发现，诊断泌尿系结核。
图 1. A. 左侧肾盂扩张，腹主动脉旁多发肿大淋巴结，造影剂排泄减慢；B. 膀胱壁增厚强化
该病人开始了抗结核的四联疗法（异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平）4 个月，随后进行了三联疗法（异烟肼、乙胺丁醇、利福平）4 个月。膀胱炎的症状得到改善，停止抗结核后，结核没有复发，并且连续两个月结核培养阴性。
ETN 治疗停止后，病人开始口服甲氨蝶呤和塞来昔布，但是没有控制住类风湿关节炎的症状，于是开始考虑再次使用 ETN。在距第一次使用 ETN 51 个月后，再次开始 ETN 的治疗。但是口服异烟肼后，出现了轻微的肝脏不良反应，服用熊去氧胆酸后，不良反应得到改善。第 69 个月，停服异烟肼后结核没有复发。
ETN 可以抑制肿瘤坏死因子的活动，因此控制类风湿关节炎活动具有很好的效果。但是肿瘤坏死因子和细胞免疫有关，使用时可能导致感染，因此需要密切监测，并早期预防和监测结核。
肿瘤坏死因子通过巨噬细胞和肉芽组织抑制抗酸杆菌，所以在肿瘤坏死因子药物治疗期间可能导致结核。肺外结核很少，且大多数是由肺结核转移而来，本例是目前为止唯一一例原发性泌尿系统结核。
各种肿瘤坏死因子抑制剂导致结核的风险不一，各国报道有差异，主要与其具体的作用机制有关。结核菌素试验常用来检测有无结核感染，但最近出现的 T 细胞斑点测试不受接种卡介苗的影响，实用性更强。
日本大学风湿病学院推荐肿瘤坏死因子治疗前进行结核的预防性治疗，每天 300 mg 服用 6-9 个月，但未提及体重不同时如何改变用量。目前，尚未有统一的用量指南。
泌尿系结核常常是由肺结核血源播散所致，当结核局限于肾脏时，病人无不适，一旦播散到输尿管、膀胱，病人就会出现尿频、排尿困难、尿不尽，这些症状与非特异性膀胱炎很难鉴别开。但此例中，该病人出现泌尿系症状，但是缺乏特异性，需要格外小心。确诊需要尿检或活检，但是，在此例中在确诊前已开始抗结核治疗。
ETN 不应在有结核史的病人中使用，但是该例病人的类风湿症状很难控制，因此考虑继续使用 ETN，同时增加异烟肼用量进行抗结核治疗。
总之，依那西普是抗风湿的有效药物，但同时伴随结核感染的风险，偶发泌尿系结核，使用时需特别注意。 |
